小分子探针是一类可以对特定生化分子进行响应的功能有机化合物，其分子量通常不超过1000 Da，具有优良的分子特异性和生物相容性。在过去十年中，小分子探针的设计及其在生物分子机制、疾病信号通路和药物靶向分析等临床前研究方面取得了显著进展。虽然科学家们已成功开发多种新颖化学结构和功能化设计的小分子探针，但许多探针在临床转化中面临挑战。近年来新兴的分子探针和分析技术协同发展策略，即通过同时构建新型化学探针和相匹配的临床分析技术，直接对人体或临床易得样本（如血液和腹水）中靶向药物作用进行分子特征图谱分析。集成式探针技术的发展策略为生物医学应用带来了新的应用前景，为药物研发、疾病诊断和治疗监测带来了前所未有的机遇。

        近日，厦门大学柔性电子（未来技术）研究院黄维院士、李林教授、潘思骏副教授团队和新加坡国立大学Huilin Shao教授合作Chem. Soc. Rev.发表了题为“Small-molecule probes from bench to bedside: advancing molecular analysis of drug–target interactions toward precision medicine”的综述文章（Chem. Soc. Rev., 2023, 52, 5706–5743）。该综述总结了小分子探针结构和设计，然后探讨了探针与成像、蛋白质组学等新兴技术的协同研究进展，最后从全身成像、组织活检和血液分析三个方向综述了探针技术在药物靶点分子分析方面的最新转化发展和精准医学应用。

图1. 化学工具与分析技术的协同发展为临床药物靶点作用分析赋能。

        本综述系统总结了小分子探针在药物靶点作用分析方面的最新进展及其在生物医学应用，探讨了具有临床应用前景的小分子探针的功能化设计，包括放射性同位素、稳定同位素、荧光染料、亲和标签、生物正交化学、新型共价基团、光激活基团等领域。同时，综述描述了适用于药物靶点相互作用分析的转化医学技术，包括荧光成像、核医学成像、拉曼成像、定量质谱、化学蛋白质组学、靶向蛋白降解、稳定性蛋白质组学、酶联测定和等离子传感器等新技术。本综述重点探讨了小分子探针和医学分析技术的协同发展，以实现精准的药代动力学、药效学、药物靶点相互作用、靶点识别与验证等临床和转化医学应用。未来，小分子探针可以通过融合其他新兴技术，进一步提升其分析能力和应用范围。例如：1）利用后期官能团化策略，如光催化氧化还原反应等，实现小分子探针的高效制备；2）采用双光子、近红外、长余辉等成像策略，提高探针在组织深度和分辨率方面的表现；3）运用活体同量异位标记、单细胞质谱流式、DNA条形码等技术，提高化学蛋白质组学分析的灵敏度和准确性；4）通过分子探针与细胞外囊泡传感技术的融合，开创疾病生物标志物的血液分析新模式。这些策略和技术有望推动小分子探针在药物研发和临床诊断领域的深入发展，为精准医学和转化医学作出重要贡献。

        本工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目经费的支持。

        文章链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/CS/D3CS00056G。